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CONCEITOS SUBJACENTES À UTILIZAÇÃO DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS / ARTIGO DE REVISÃO

genética que levou à resolução do problema, ao permitir primeira vez, a expressão de genes para as regiões variá-
uma solução de recurso: a humanização de anticorpos veis de Igs humanas pela transfeção através de fagos para
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monoclonais de ratinho – anticorpos monoclonais de 2.ª bactérias . Isto permitiu selecionar os fagos que expres-
geração, com modificações estruturais em relação às mo- savam os genes V de Igs com maior afinidade, através de
léculas de Ig originais 11,12 . Estas modificações criam verda- cromatografia de afinidade, mimetizando uma “seleção
deiras quimeras, com parte da molécula final de ratinho e natural” de mutações aleatórias nos genes clonados, no
outra parte humana. Para tal, produzem -se anticorpos sentido de se escolherem os de muito elevada afinidade.
monoclonais de ratinho pela técnica de hibridoma mas, O primeiro anticorpo monoclonal de 3.ª geração assim
em vez de se transfetarem genes para as regiões variáveis produzido foi o adalimumab, dirigido contra o fator de
e constantes de Igs de ratinho, transfetam -se apenas os necrose tumoral.
genes das regiões variáveis em conjunto com genes codi- A segunda técnica, de modelos transgénicos, tinha um
ficadores das regiões constantes de Igs humanas. Estes objetivo simples: silenciar genes endógenos que codifica-
anticorpos monoclonais híbridos “quiméricos” são clara- vam imunoglobulinas em ratinhos e introduzir genes que
mente menos imunogénicos quando administrados em codificavam anticorpos humanos, a nível germinativo des-
humanos, têm uma muito maior capacidade funcional, bem te modelo animal. Esta “mutagénese dirigida, de substi-
como uma semivida muito aumentada 6,11,12 . tuição”, permitia fazer com que ratinhos transgénicos e
Mas os anticorpos monoclonais de 2.ª geração ainda seus descendentes tivessem os seus sistemas imunitários
foram um passo mais além: em vez de juntar toda a região a trabalhar de forma natural na produção de anticorpos
variável de uma Ig de ratinho com a região constante de humanos contra antigénios para os quais eram sensibili-
Ig humana, conseguiu -se efetuar a transfeção de apenas zados. Através do processo natural de “maturação de
os genes que codificam as regiões “hipervariáveis” (com- afinidades”, bastava obter esses anticorpos e expandi -los,
plementarity determining regions – CDR; frações da região otimizando -os, se necessário, em linhas celulares. O pri-
variável que realmente contactam com o antigénio) de Ig meiro anticorpo monoclonal de 3.ª geração produzido
de ratinho, em conjunto com os genes humanos para desta forma, totalmente humano, foi o panitumumab (di-
codificarem toda a restante estrutura do anticorpo. Estes rigido contra o recetor do Epidermal growth factor – EGFR),
anticorpos “humanizados” têm todas as vantagens dos aprovado pela FDA em 2006.
anticorpos “quiméricos” referidos, mas são ainda menos
imunogénicos. A designação dos anticorpos monoclonais
Mas a evolução tecnológica permitiu ainda o apareci- e de outros fármacos biológicos
mento de anticorpos monoclonais de 3.ª geração: os anticor- A Organização Mundial de Saúde esteve na base da
pos totalmente humanos 11,12 , através de duas técnicas di- elaboração de um documento que normalizava os nomes
ferentes: a tecnologia de transfeção através de fagos e a atribuídos a anticorpos e outras proteínas terapêuticas,
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tecnologia de modelos transgénicos. A primeira técnica revelando a sua origem e âmbito de atuação . Alguns
é sobreponível à que permitiu a geração de anticorpos exemplos:
monoclonais de 1.ª e 2.ª gerações, mas com uma diferen-
ça: em vez de plasmídeos, usam -se vírus (bacteriófagos a) Quanto ao tipo funcional (indicado no sufixo):
ou fagos) como vetores. Este novo tipo de vetor permi- -kin (interleucinas)
tiu a inserção de longos fragmentos génicos (com muito -kinra (antagonistas de recetores de interleucinas)
menos limitações, em tamanho, do que os plasmídeos) -cept (moléculas de recetores)
para a transfeção. Em 1990, conseguiu -se efetuar, pela -mAb (anticorpo monoclonal)

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REVIST A POR TUGUESA DE IMUNO ALERGOLOGIA